Pilitsis表示，未來干細(xì)胞療法和基因療法對于帕金森病似乎很有希望。

帕金森病最有希望的治療方法是什么？

帕金森病以英國外科醫(yī)生詹姆斯·帕金森 (James Parkinson) 的名字命名，他因其著作《顫抖性麻痹論文》而聞名，該書是對導(dǎo)致運(yùn)動障礙的致殘病癥的臨床描述。帕金森病于1817年首次被描述為一種神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥。然而，古印度文獻(xiàn)中國的資料也記錄了公元前1000年的帕金森病的描述。

它與其他震顫性疾?。ㄌ貏e是多發(fā)性硬化癥）的區(qū)別源于法國神經(jīng)學(xué)家讓·馬丁·夏科（Jean-Martin Charcot）（他也為這種疾病命名）得出結(jié)論，并非所有帕金森病患者都會經(jīng)歷震顫。

研究人員還能夠區(qū)分帕金森病和帕金森癥——帕金森癥是一種總稱，用于描述與帕金森癥類似的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常以震顫、運(yùn)動緩慢和僵硬為特征。

診斷確定后不久，治療干預(yù)措施就開始實(shí)施，夏科公司的植物天青胺是一種抗膽堿能藥物，一種阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿作用的藥物，用于控制震顫和減少肌肉僵硬。

然后，在 20 世紀(jì)，基于多巴胺的療法開始流行，突破性帕金森病藥物左旋多巴引起了人們的關(guān)注。作為多巴胺（一種在帕金森病中會下降的神經(jīng)遞質(zhì)）的臨時(shí)替代品，左旋多巴可以緩解由該疾病引起的運(yùn)動癥狀。盡管如此，該藥物的副作用（如惡心和頭暈）已被記錄，并且長期使用會導(dǎo)致一些患者出現(xiàn)運(yùn)動問題。 

多年來，手術(shù)也已成為一種可行的選擇，深部腦刺激在治療研究中引起了人們的關(guān)注。 

然而，由于該疾病影響了全世界約1000萬人，預(yù)計(jì)患病率在未來20年內(nèi)將翻一番，因此治療措施的需求尚未得到滿足；研究人員正在努力實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。 

四月是帕金森病宣傳月，以下是帕金森病研究的五項(xiàng)進(jìn)展，它們可能會徹底改變治療研究。

聚焦超聲：治療帕金森氏癥伴震顫的新療法

聚焦超聲波的新奇感尚未消退；事實(shí)上，在美國教堂山大學(xué)（UNC）醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，證明該療法可改善帕金森病患者的運(yùn)動障礙后，這項(xiàng)快速發(fā)展的技術(shù)最近成了頭條新聞。

這種療法還旨在解決運(yùn)動障礙，即面部、手臂、腿部或軀干的不自主運(yùn)動–抽搐、抽動、扭曲或扭動，有些帕金森病患者長期服用口服治療藥物左旋多巴后會出現(xiàn)這種癥狀。

聯(lián)合國大學(xué)進(jìn)行的這項(xiàng)試驗(yàn)對94名帕金森病患者進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示，接受聚焦超聲波治療的患者中有 75%在治療結(jié)束后的一年左右仍能保持良好的治療效果。除了患者的運(yùn)動功能得到改善、運(yùn)動障礙減少之外，這種治療方法還消除了手術(shù)帶來的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槭中g(shù)沒有切口。

早些時(shí)候，人們建議采用丘腦切開術(shù)和蒼白球切開術(shù)等外科手術(shù)，即在大腦丘腦或蒼白球區(qū)域進(jìn)行病變，尤其是針對出現(xiàn)震顫的患者–震顫是一種導(dǎo)致不自主顫動的癥狀，80%的帕金森病患者都會出現(xiàn)這種癥狀。然而，佛羅里達(dá)州馬庫斯神經(jīng)科學(xué)研究所（Marcus Neuroscience Institute）專門從事功能神經(jīng)外科手術(shù)的神經(jīng)外科醫(yī)生朱莉-皮利奇斯（Julie Pilitsis）表示，由于手術(shù)的目的是在丘腦上切開一個(gè)口子，從而損傷大腦的一部分，因此聚焦超聲等方法變得更有吸引力。

“皮利奇斯說：”與其在大腦中插入東西，不如進(jìn)入核磁共振成像……因?yàn)楝F(xiàn)在，你不必為此進(jìn)行開顱手術(shù)。

“這對人們特別有吸引力–當(dāng)他們年老時(shí)，他們不想做手術(shù)，我完全理解這一點(diǎn)”。

治療帕金森病的腦深部刺激和基因療法取得進(jìn)展

腦深部刺激術(shù)（DBS）自1997年以來一直用于治療帕金森震顫，2002年被批準(zhǔn)用于治療晚期帕金森病癥狀，2016年再次被批準(zhǔn)用于治療早期帕金森病，適用于那些運(yùn)動癥狀完全被藥物控制的患者。最近，作為干細(xì)胞療法和基因療法治療帕金森病的潛在前體，腦深部刺激療法備受關(guān)注。

一些研究甚至考慮將基因療法與DBS結(jié)合使用，以補(bǔ)充大腦中的多巴胺水平。皮利奇斯認(rèn)為，未來，干細(xì)胞療法和基因療法似乎有望治療帕金森病。

“我認(rèn)為這就是我們所看到的領(lǐng)域的發(fā)展方向，現(xiàn)在電力或超聲波是我們的工具。但我們認(rèn)為隨著時(shí)間的推移，這些工具會越來越先進(jìn)，”她說。

與心臟起搏器類似，DBS通過植入的電極刺激大腦的某些部位。

Pilitsis 解釋了定向?qū)Ь€的意義，這種導(dǎo)線旨在通過更準(zhǔn)確地誘導(dǎo)刺激來擴(kuò)大 DBS 的功能。”她說：”這真的很有幫助，因?yàn)檫@樣更容易為患者制定方案，而且副作用也更小。

不過，定向?qū)Ь€的定位比傳統(tǒng)的DBS導(dǎo)線更具挑戰(zhàn)性，目前的研究將確定其有效性的程度。

與此同時(shí)，加州大學(xué)舊金山分校和俄亥俄州立大學(xué)的研究人員于2021年發(fā)表了一項(xiàng)研究報(bào)告，研究基因療法如何解決芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）缺乏癥–一種以多巴胺和血清素合成不足為特征的罕見遺傳性疾病。

該試驗(yàn)調(diào)查了表達(dá)AADC的病毒載體的安全性和有效性，結(jié)果表明，接受治療的七名兒童的多巴胺代謝增加，眼球痙攣（一種以眼球痙攣性運(yùn)動為特征的疾病，有時(shí)表現(xiàn)為帕金森病和帕金森癥）得到緩解。因此，針對AADC缺乏癥的基因遞送被認(rèn)為在增強(qiáng)運(yùn)動功能方面具有療效，這表明它具有治療帕金森病的潛力。

新研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物組與帕金森病之間存在聯(lián)系

美國阿拉巴馬大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組與帕金森病的發(fā)病之間存在聯(lián)系。這項(xiàng)由該校神經(jīng)病學(xué)系教授Haydeh Payami領(lǐng)導(dǎo)的研究檢查了微生物組中的257種生物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中30%的生物與帕金森病有關(guān)。

“帕亞美說：”我們發(fā)現(xiàn)了已知與帕金森病有關(guān)的多種機(jī)制的證據(jù)，但我們不知道這些機(jī)制也發(fā)生在腸道中，而且是由微生物組協(xié)調(diào)的。

我們觀察到了一系列變化。帕金森病患者體內(nèi)的雙歧桿菌、放線菌和變異鏈球菌等細(xì)菌的數(shù)量比正常人多六倍，而Blautia wexlerae和Roseburia intestinalis等細(xì)菌的數(shù)量則明顯減少。

雖然神經(jīng)退行性疾病與腸胃系統(tǒng)之間的關(guān)系以前已經(jīng)得到證實(shí)，但這項(xiàng)研究為帕金森病提供了一個(gè)更廣闊的前景，即它如何受到腸道微生物群的影響。

“帕亞美說：”這是一項(xiàng)令人興奮的研究，因?yàn)樵蚪M學(xué)是一個(gè)新的領(lǐng)域，盡管發(fā)展很快，資源、方法和工具雖然是最先進(jìn)的，但仍處于發(fā)展階段。

艾伯維的候選藥物碰壁，但它能成為大片藥物嗎？

由于左旋多巴仍是帕金森病治療的先驅(qū)，美國制藥公司艾伯維的候選藥物ABBV-951 （由卡比多巴和左旋多巴原藥組成）因其治療晚期帕金森病患者運(yùn)動波動的潛在能力而引發(fā)熱議。

盡管該藥于2023年3月收到了美國食品藥品管理局（FDA）的新藥申請完全回復(fù)函（CRL），表明 FDA 尚未批準(zhǔn)該候選藥物，但在臨床試驗(yàn)中，ABBV-951與其他左旋多巴藥物相比有顯著改善，患者沒有出現(xiàn)運(yùn)動障礙的困擾。

由于候選藥物ABBV-951可24小時(shí)持續(xù)皮下注射卡比多巴和左旋多巴，以替代大腦中的多巴胺，因此該藥物將用于治療有大量未滿足需求的患者。

根據(jù)分析公司Clarivate發(fā)布的《2023年值得關(guān)注的藥物》（Drugs to Watch 2023）報(bào)告，雖然該生物制藥公司計(jì)劃很快重新提交申請，但該候選藥物的給藥靈活性受到了好評，ABBV-951″可以成為不符合DBS治療條件的患者的替代藥物”，或者是那些不想接受手術(shù)治療的患者的替代藥物。

具有里程碑意義的NADPARK試驗(yàn)表明帕金森病患者的NAD代謝得到改善

由卑爾根大學(xué)教授Charalampos Tzoulis領(lǐng)導(dǎo)的豪克蘭大學(xué)醫(yī)院的最新研究表明，口服煙酰胺核糖苷（NR）可增強(qiáng)帕金森病患者的NAD代謝，并為其治療潛力提供了令人鼓舞的啟示。

這項(xiàng)名為 “NADPARK 研究 “的試驗(yàn)旨在確定帕金森病患者是否可以通過攝入NR（一種NAD前體）來促進(jìn)腦內(nèi)NAD的新陳代謝，NAD是一種負(fù)責(zé)維持細(xì)胞穩(wěn)定的代謝物，而帕金森病患者體內(nèi)缺乏NAD。

“我們相信，增強(qiáng)大腦的NAD代謝可以針對并糾正帕金森病特有的多種疾病相關(guān)過程，如線粒體功能障礙、DNA損傷、表觀遺傳失調(diào)和神經(jīng)炎癥。

Tzoulis說：”此外，我們還推測，補(bǔ)充NAD還能優(yōu)化神經(jīng)元的新陳代謝，強(qiáng)化神經(jīng)元，從而使它們更能抵御與年齡相關(guān)的壓力和神經(jīng)退行性疾病。

Tzoulis表示，這些結(jié)果 “非常令人鼓舞”，并稱NR是 “一種潛在的帕金森病神經(jīng)保護(hù)療法，值得在更大規(guī)模的試驗(yàn)中進(jìn)一步研究”。

為了進(jìn)一步了解補(bǔ)充NAD治療對帕金森病進(jìn)展的調(diào)節(jié)程度，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)后續(xù)的II期NOPARK研究。據(jù)Tzoulis稱，如果試驗(yàn)成功，這將是向開發(fā)帕金森病適應(yīng)癥規(guī)范藥物邁出的一步。

“目前還沒有任何治療方法能夠延緩或阻止帕金森病的發(fā)展。因此，患者將面臨逐漸殘疾和早逝的未來。如果補(bǔ)充NAD被證明對帕金森病具有神經(jīng)保護(hù)和疾病調(diào)節(jié)作用，這將會給這一領(lǐng)域帶來革命性的變化，首次為改善預(yù)后甚至治愈帶來希望，”Tzoulis說。

“這種療法將對患者、科學(xué)和整個(gè)社會產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響?！?/p>

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