干燥綜合征是一種慢性自身免疫性疾病，主要影響唾液腺和淚腺，導(dǎo)致口干、眼干等癥狀。近年來，干細胞治療因其在免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)方面的潛力，成為治療干燥綜合征的一種新方法。

盤點干細胞療法在治療干燥綜合征中的研究進展和前景

近期，山西醫(yī)科大學第三醫(yī)院、山西省白求恩醫(yī)院等在期刊雜志《Expert Rev Mol Med》發(fā)表了一篇“Cell therapy in Sj?gren’s syndrome: opportunities and challenges”（干細胞治療干燥綜合征的機遇與挑戰(zhàn)）的文獻綜述。

研究表明細胞療法治療干燥綜合征可以減輕炎癥，緩解癥狀，促進唾液腺等外分泌腺組織的修復(fù)和再生。它具有廣闊的應(yīng)用前景，有可能成為SS患者的一種新的治療策略。?

01什么是干燥綜合征

干燥綜合征（SS）是一種由免疫系統(tǒng)紊亂引起的慢性自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為唾液腺、淚腺等外分泌腺破壞引起的口干、眼干，以及間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性腎炎、血管炎等全身表現(xiàn)。

它是一種獨特的疾病，稱為原發(fā)性干燥綜合征（pSS），當它繼發(fā)于其他自身免疫性疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和系統(tǒng)性硬化癥（SSc）時，稱為繼發(fā)性干燥綜合征）。pSS 患者罹患淋巴瘤的風險約為5–10%。主要類型是低度B細胞非霍奇金淋巴瘤和邊緣組織帶類型，例如粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）。

SS的發(fā)病機制復(fù)雜，尚未完全闡明（圖1）。已知因素包括環(huán)境、遺傳和感染因素。

目前，治療方法主要包括糖皮質(zhì)激素、抗風濕藥物和生物制劑，這些藥物只能控制炎癥，不能修復(fù)組織。因此，尋找調(diào)節(jié)免疫紊亂、修復(fù)受損組織的方法至關(guān)重要。

近年來間充質(zhì)干細胞(MSCs)因其具有較強的免疫調(diào)節(jié)作用，為治療自身免疫性疾病提供了新的思路及選擇。

• 細胞治療是將自體或同種異體的正常細胞或生物工程細胞移植到患者體內(nèi)，以替換受損細胞或獲得更強的免疫調(diào)節(jié)能力來治療疾病。
• 細胞治療是一種再生醫(yī)學，旨在通過減少炎癥和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來修復(fù)受損細胞，已廣泛應(yīng)用于自身免疫和血液系統(tǒng)疾病，并逐漸成為一種新的治療方法。
• 細胞治療根據(jù)細胞類型可分為干細胞治療和免疫細胞治療，對各種疾病都有潛在的應(yīng)用前景。

我們通過PubMed、CNKI、萬方等網(wǎng)站檢索了近20年來與該主題相關(guān)的文章，以綜述細胞治療在SS中的研究進展和前景（圖1，表1）。

02干細胞治療干燥綜合征的機制

干細胞治療干燥綜合征主要通過以下幾種機制發(fā)揮作用：

• 細胞融合與轉(zhuǎn)分化：干細胞（如間充質(zhì)干細胞）能夠與受損的涎腺上皮細胞融合，并可能直接轉(zhuǎn)化為涎腺腺泡細胞，從而參與修復(fù)受損的腺體細胞。
• 血管新生：干細胞中的內(nèi)皮祖細胞可以分化為新的血管，改善涎腺的血液供應(yīng)，進而改善其功能。
• 旁分泌作用：干細胞能夠釋放多種細胞因子（如白細胞介素-10或前列腺素E2），對涎腺細胞產(chǎn)生正面影響，有助于減輕炎癥反應(yīng)。
• 歸巢效應(yīng)：干細胞具有獨特的歸巢能力，能夠迅速遷移至病灶部位進行組織修復(fù)。

這些機制共同作用，有助于恢復(fù)干燥綜合征患者的涎腺分泌功能，減輕口干、眼干等癥狀，并可能改善其他受影響的器官功能。

03治療干燥綜合征的干細胞類型有哪些？

目前在細胞治療干燥綜合征的細胞類型包括有：造血干細胞、間充質(zhì)干細胞、MSCs的細胞外囊泡、工程化MSC和MSC-Exos、誘導(dǎo)性多能干細胞、唾液腺干細胞、免疫細胞。

目前運用到臨床研究領(lǐng)域的干細胞類型主要為造血干細胞、間充質(zhì)干細胞、免疫細胞，其它幾類細胞目前大多數(shù)研究處于基礎(chǔ)研究階段，其臨床研究的案例偏少。

接下來我們著重介紹造血干細胞和間充質(zhì)干細胞治療干燥綜合征的臨床研究案例。

04造血干細胞移植治療干燥綜合征的臨床研究

造血干細胞主要存在于骨髓、外周血和臍帶血中，而人類的造血干細胞主要分布在骨髓中（約1-5%），而在外周血中的分布（<0.1%）。造血干細胞移植是一種廣泛應(yīng)用的細胞免疫治療方法，包括自體造血干細胞移植（auto-HSCT）和異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）。

自體造血干細胞移植（Auto-HSCT）用于治療自身免疫性疾病，是通過放療、化療等方法消除自身反應(yīng)性T細胞和B細胞，然后將獲得的造血干細胞輸注到患者體內(nèi)，從而使CD8+T細胞和CD4+T細胞更新并建立新的免疫耐受，從而重置免疫系統(tǒng)。

SS肺部受累可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，其中淋巴細胞間質(zhì)性肺炎（LIP）是最常見的病理類型。文獻報道1例pSS合并LIP患者，給予甲基強的松龍、羥氯喹、甲氨蝶呤、毛果蕓香堿等治療后療效不佳?；颊呓邮茏泽w外周血干細胞移植后，隨訪18個月，眼干氣促癥狀、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白水平及肺結(jié)節(jié)數(shù)量和大小均明顯改善。

造血干細胞移植前，針對不同患者需要選擇不同的預(yù)處理方案，如全身放療或化療，化療藥物包括環(huán)磷酰胺、馬法蘭等。不同方案的毒副作用不同，對患者的影響也不同，因此需要不斷優(yōu)化預(yù)處理方案。另外，治療過程中可能會發(fā)生感染、復(fù)發(fā)、病情惡化等，但預(yù)處理具有免疫原性低、移植后排斥幾率小、重建新的免疫系統(tǒng)等優(yōu)勢。免疫系統(tǒng)重建的具體機制有待進一步研究，可能成為治療SS的新策略。

05間充質(zhì)干細胞治療干燥綜合征的臨床研究

MSCs是一種多能干細胞，廣泛存在于人體各種組織中，如骨髓、臍帶、脂肪、胎盤、牙齦和皮膚。與HSCs不同，MSCs表現(xiàn)出很高的增殖、分化和免疫調(diào)節(jié)能力。MSCs具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能。

2012年，首都醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院涎腺疾病研究中心聯(lián)合南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院風濕免疫科進行了一項異體間充質(zhì)干細胞治療可緩解干燥綜合征的臨床研究。該研究結(jié)果發(fā)表在《美國血液學會》雜志上。

徐等將UCMSCs注射到24例SS患者體內(nèi)，結(jié)果顯示，移植UCMSC1個月后患者唾液流率明顯增加，血清抗SSA/Ro和抗SSB/La抗體明顯降低，SS病情活動指數(shù)和視覺模擬量表評分明顯改善，且在輸注前后均未出現(xiàn)輸注相關(guān)的副作用。

總的來說，我們的研究表明MSC的免疫調(diào)節(jié)功能在SS發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，同種異體MSC治療可能為SS患者提供一種新穎、有效且安全的治療方法。這項研究在www.clinicaltrials.gov上注冊為NCT00953485。

2023年8月，徐州醫(yī)科大學附屬淮安醫(yī)院眼科聯(lián)合徐州醫(yī)科大學附屬淮安醫(yī)院風濕免疫科在國際知名期刊雜志《nature》 科學雜志上發(fā)表了一篇“脂肪組織干細胞治療對原發(fā)性干燥綜合征患者臨床療效的影響”的文章。

研究表明治療后3個月唾液腺和淚腺分泌功能均較治療前明顯改善（P<0.05）。組間比較，從治療前到隨訪，歐洲抗風濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動指數(shù) (ESSDAI) 評分在治療后均有顯著改善（P<0.05）。隨訪中，兩組間歐洲風濕病協(xié)會聯(lián)盟干燥綜合征患者報告指數(shù) (ESSPRI)?評分差異亦有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。在部分隨訪時間點，兩組間IgG、IgM、C3、C4和ESR評分均顯著降低（P<0.05）。

結(jié)果表明，ADSCs治療可在短時間內(nèi)緩解本試驗中患者的口干舌燥癥狀，并具有改善原發(fā)性干燥綜合征主觀和全身癥狀的潛在作用。

2023年12月，丹麥哥本哈根大學醫(yī)院在期刊雜志《The Ocular Surface》上刊發(fā)了一篇“同種異體間充質(zhì)干細胞治療干燥綜合征患者干眼癥：一項隨機臨床試驗”的臨床研究綜述。

本研究是第一項雙盲隨機臨床試驗，旨在研究向干眼病患者的淚腺注射脂肪間充質(zhì)干細胞的治療應(yīng)用。本研究結(jié)果表明，注射脂肪間充質(zhì)干細胞可使主觀干眼癥狀減少約40%（OSDI評分），治療后12個月內(nèi)持續(xù)，每次隨訪時淚膜穩(wěn)定性 (NIKBUT) 顯著增加，淚液分泌量從4個月起顯著增加。

結(jié)果表明與觀察組相比，通過在淚腺注射干細胞后，兩個干預(yù)組的干眼癥 (DED) 主觀和客觀體征和癥狀均有所改善。

06免疫細胞療法治療干燥綜合征

除了前述干細胞治療外，針對自身免疫性疾病的免疫細胞治療研究也不斷涌現(xiàn)。免疫細胞治療包括嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）和過繼細胞治療。

目前，CAR-T細胞是自身免疫性疾病領(lǐng)域研究最多的細胞。CAR-T治療是將從患者外周血中采集的T細胞在體外激活，誘導(dǎo)嵌合抗原受體的表達和擴增。將改造后的CAR-T回輸患者體內(nèi)，特異性地識別和結(jié)合相應(yīng)的抗原，使CAR-T細胞激活、增殖并殺傷靶細胞，不斷恢復(fù)免疫平衡。

目前自身免疫性疾病的研究策略集中在CAR-CD8+T細胞治療、CAR-CD4+T細胞治療和CAR-Treg細胞治療上。

07結(jié)論

對于細胞治療干燥綜合征，HSC在原始階段具有很強的增殖和分化能力，自我更新迅速；

MSC表現(xiàn)出高增殖、多向分化和免疫調(diào)節(jié)能力，小型MSC-EVs可以快速通過毛細血管，性質(zhì)穩(wěn)定，不會隨時間推移而衰退，工程化MSCs和MSC-Exos的歸巢能力強，治療效果最佳。

iPSC具有與ESC相同的自我更新和多向分化潛能，同時避免了ESC的倫理和免疫排斥問題，并可誘導(dǎo)形成肺、腎、血管和唾液腺等類器官，在疾病模型構(gòu)建、藥物篩選、發(fā)病機制研究、治療和再生等方面具有巨大潛力，具有巨大的潛在應(yīng)用價值。

臨床前數(shù)據(jù)證明了CAR-T細胞治療干燥綜合征的安全性。

未來細胞治療干燥綜合征面臨的挑戰(zhàn)

• 但HSC在干細胞采集、預(yù)處理和移植后的GVHD等方面有所不同。

• MSC在組織來源異質(zhì)性、細胞制備、到達靶器官數(shù)量及存活時間等方面受到限制，但在MSC-EVs應(yīng)用于臨床之前，仍有許多問題需要解決，培養(yǎng)條件、量產(chǎn)、快速精準定量、表征方法、藥代動力學及最佳臨床劑量的確定等均有待改進。

• 工程化MSCs和MSC-Exos存在制備困難、綜合副作用及轉(zhuǎn)染效率低下等問題。

• iPSCs必須解決供體細胞或組織、重編程效率低、載體選擇及轉(zhuǎn)錄因子組合等問題。類器官的制備、量產(chǎn)和轉(zhuǎn)化都存在諸多障礙。

• CAR-T細胞療法必須解決細胞獲取、基因?qū)搿U增、量產(chǎn)、保存方法及質(zhì)量檢測等問題。

不同的細胞治療方法已被證實具有不同的優(yōu)勢，應(yīng)根據(jù)不同的需求選擇合適的細胞療法，以更好地利用不同的細胞治療疾病。

參考資料：Lu Y, Shi R, He W, An Q, Zhao J, Gao X, Zhang B, Zhang L, Xu K, Ma D. Cell therapy in Sj?gren’s syndrome: opportunities and challenges. Expert Rev Mol Med. 2024 Oct 23;26:e28. doi: 10.1017/erm.2024.21. PMID: 39438246; PMCID: PMC11505611.

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