神經(jīng)退行性疾病是由基因和環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用引起的。由于它們的復(fù)雜性和我們對(duì)潛在病理機(jī)制的有限理解，在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)這些疾病進(jìn)行建模已被證明極具挑戰(zhàn)性。

人類干細(xì)胞（多能和多能）越來越多地被研究作為人類疾病的模型或療法。在大多數(shù)情況下，神經(jīng)退行性疾病的干細(xì)胞療法 (SCT) 依賴于替換丟失的細(xì)胞類型（例如，用新細(xì)胞替換退化的細(xì)胞），從而發(fā)揮對(duì)癥治療效果。然而，雖然細(xì)胞替代可以提供拯救和神經(jīng)恢復(fù)作用，但疾病緩解可能應(yīng)該依賴于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法，將分子療法與疾病的生物學(xué)亞型相匹配。在涉及多藥聯(lián)合治療而非單一療法的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法中，SCT可能在神經(jīng)退行性疾病的治療中發(fā)揮重要作用。

干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性疾病總結(jié)出來的臨床經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)

日前，美國辛辛那提大學(xué)神經(jīng)病學(xué)系在《Biomedicines》發(fā)表一篇干細(xì)胞療法治療運(yùn)動(dòng)障礙疾病的文章，文章闡述了目前已發(fā)表和正在進(jìn)行的干細(xì)胞移植技術(shù)在人類帕金森病、非典型帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)方面的試驗(yàn)。

同時(shí)還討論了在神經(jīng)退行性疾病使用干細(xì)胞治療的好處和缺陷。干細(xì)胞移植在治療神經(jīng)退行性疾病方面可能有更大的希望，但需要大量研究來確定這些治療努力的互補(bǔ)目標(biāo)的可行性、安全性和有效性。

方法

盧卡馬西利等研究人員在http://www.clincaltrial.gov通過相關(guān)關(guān)鍵詞檢查了已發(fā)表和正在進(jìn)行的干細(xì)胞移植技術(shù)在人類帕金森病、非典型帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)方面的試驗(yàn)。

干細(xì)胞在帕金森病方面

PD是一種神經(jīng)退行性綜合征，會(huì)導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元丟失，從而導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體退化。干細(xì)胞移植無法解決疾病的致病機(jī)制，但可以替代產(chǎn)生多巴胺能的細(xì)胞。

PD干細(xì)胞移植始于20世紀(jì)90年代中期，結(jié)果各不相同。奧拉諾等人。表明胎兒干細(xì)胞移植可以在移植后長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月內(nèi)改善運(yùn)動(dòng)癥狀，但是這種效果不會(huì)維持在12或24個(gè)月。UPDRS評(píng)分的這種短暫改善與移植后免疫抑制劑的持續(xù)時(shí)間相吻合，表明移植組織的損失。與更嚴(yán)重的PD患者（UPDRS-III評(píng)分>49）相比，這在PD較輕的患者（UPDRS-III評(píng)分<49）中更為明顯。

總體而言，早期干細(xì)胞移植治療帕金森病一系列試驗(yàn)反應(yīng)；從無反應(yīng)、致殘性運(yùn)動(dòng)障礙到停用口服左旋多巴藥物，很難預(yù)測(cè)患者的反應(yīng)。這些試驗(yàn)的失敗歸因于一些因素，例如非運(yùn)動(dòng)為主的患者、移植組織數(shù)量不足、年齡較大以及多巴胺能神經(jīng)元的更彌漫性喪失。

一些令人鼓舞的個(gè)案報(bào)告表明，如果移植物在免疫抑制停止后存活，并且患者選擇得當(dāng)，移植的多巴胺能產(chǎn)生細(xì)胞的效果可能在移植后20年內(nèi)顯現(xiàn)。然而，這些都是基于單個(gè)案例的觀察，很難概括它們的效果。此外，經(jīng)過數(shù)十年SCT在PD中的失?。ū?），專家們?cè)噲D審查和制定新的臨床試驗(yàn)策略。

Aspen Neuroscience (ANPD001) 已開始招募其用于特發(fā)性PD的自體iPSC衍生SCT。它將避免對(duì)免疫抑制劑的需要，但確實(shí)是以為每個(gè)人開發(fā)個(gè)性化的個(gè)體細(xì)胞系為代價(jià)的。這種方法的可行性已在一名患者身上得到證實(shí)，該患者的PET成像顯示移植物存活且24個(gè)月時(shí)左旋多巴需求減少6%。

目前，有十五項(xiàng)關(guān)于帕金森病和SCT的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（表1）。其中，有13個(gè)專門針對(duì)PD，這表明該領(lǐng)域的勢(shì)頭仍在繼續(xù)。

局限性包括選擇正確的干細(xì)胞來源、創(chuàng)建具有成本效益的過程來獲得足夠數(shù)量的細(xì)胞譜系、適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇。值得注意的是，正在進(jìn)行的臨床前和I期試驗(yàn)主要使用iPSC或ESC，而II期試驗(yàn)也使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。

干細(xì)胞在非典型帕金森病方面

APD是許多具有PD樣表型的病癥，包括MSA、PSP、CBS和DLB。APD的主要特征是帕金森綜合癥與額外的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)特征相結(jié)合，這些特征超出了特發(fā)性PD的“經(jīng)典”范圍，具有更具侵襲性的疾病進(jìn)展。探索干細(xì)胞對(duì)APD影響的主要研究見表2。

海事局對(duì)MSA患者干細(xì)胞的研究表明，干細(xì)胞具有假定的短暫疾病緩解作用。

然而，這些研究是在少數(shù)患者（主要是MSA-小腦亞型，而不是MSA-帕金森亞型）和單中心進(jìn)行的，沒有采用雙盲方法，植入靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)MSC。這些研究還沒有被其他關(guān)于更多患者和其他MSA亞型的研究跟進(jìn)；此外，其中一些研究已在十多年前發(fā)表，但沒有進(jìn)一步的確認(rèn)研究，因此表明干細(xì)胞在MSA患者中的應(yīng)用有限。

PSP中已經(jīng)記載，在排除安慰劑效應(yīng)后，可以安全地使用骨髓MSC并產(chǎn)生可能的有益效果（或至少穩(wěn)定疾病進(jìn)展）。PSP中MSC的基本原理不是取代患病的神經(jīng)元，而是通過使用干細(xì)胞作為治療來最大限度地減少神經(jīng)細(xì)胞退化的后果。

單例報(bào)告記錄了動(dòng)脈內(nèi)自體脂肪組織來源的MSC和臍帶血干細(xì)胞移植在PSP患者中取得的令人鼓舞的結(jié)果。

干細(xì)胞在亨廷頓病方面

HD是一種神經(jīng)退行性常染色體顯性遺傳病，由于紋狀體功能障礙，HD的臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)癥狀（舞蹈病、肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)）和認(rèn)知行為癥狀。HD只能進(jìn)行對(duì)癥治療。一些研究已經(jīng)測(cè)試了胎兒紋狀體成神經(jīng)細(xì)胞的紋狀體內(nèi)移植作為一種可能的癥狀的作用，在某些情況下，甚至是推定的搶救/神經(jīng)恢復(fù)疾病改善治療，在不同的隨訪期間顯示出一些有希望的結(jié)果 (表3)。

大多數(shù)研究都是單中心研究之后并沒有對(duì)更多參與者進(jìn)行其他試驗(yàn)，因此對(duì)其治療方法的真正有效性提出了質(zhì)疑。同時(shí)，大多數(shù)研究都只記錄了HD患者移植手術(shù)的整體安全性，未記錄有效性。

干細(xì)胞在肌萎縮側(cè)索硬化癥方面

肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS) 是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能障礙，導(dǎo)致肌肉無力和癱瘓，并最終導(dǎo)致死亡。ALS模型研究表明，主要的病理生理學(xué)目標(biāo)應(yīng)該是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的環(huán)境，而不是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元本身。多年來對(duì)ALS患者進(jìn)行的不同干細(xì)胞類型研究記錄了不同的結(jié)果，但總體而言，干細(xì)胞移植可能會(huì)延緩ALS進(jìn)展，改善生活質(zhì)量（表4）。

最近的一項(xiàng)研究發(fā)表了關(guān)于在脊髓中植入人類神經(jīng)祖細(xì)胞的18名ALS患者的初步結(jié)果。這些初步數(shù)據(jù)顯示在ALS患者12個(gè)月時(shí)的安全性和耐受性方面取得了令人鼓舞的結(jié)果。

表4. 探索干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的主要研究。

干細(xì)胞在脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)方面

SCA由一組與共濟(jì)失調(diào)相關(guān)的異質(zhì)性常染色體顯性神經(jīng)退行性疾病組成，通常由外顯子CAG三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起，從而導(dǎo)致長(zhǎng)聚谷氨酰胺鏈。迄今為止，已描述了40多種類型的SCA，其中許多與相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。在可能的疾病改善療法中，已經(jīng)提出用間充質(zhì)干細(xì)胞治療SCA，其想法是刺激小腦的可塑性和細(xì)胞分化。然而，只有少數(shù)研究明確測(cè)試了SCA患者的MSC，證據(jù)有限 （表5)。

根據(jù)最近對(duì)干細(xì)胞治療脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析的結(jié)果，我們可以說，推薦干細(xì)胞治療這些異質(zhì)性疾病的證據(jù)很少，而且樣本量大且偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低的試驗(yàn)仍然失蹤。

干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性疾病當(dāng)前的挑戰(zhàn)和未來的方向是什么？

在本綜述中，我們對(duì)神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙患者的人類干細(xì)胞移植的已知研究進(jìn)行了敘述性回顧。許多經(jīng)過檢查的試驗(yàn)調(diào)查了SCT在對(duì)癥治療中的作用，而其他研究則試圖通過產(chǎn)生生長(zhǎng)/營養(yǎng)因子來調(diào)查干細(xì)胞移植可能的疾病緩解作用。

導(dǎo)致干細(xì)胞干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病臨床試驗(yàn)的有限結(jié)果可歸因于多個(gè)問題。

首先，各種疾病的復(fù)雜性使得難以生成能夠準(zhǔn)確再現(xiàn)疾病特征的全部多樣性的動(dòng)物模型。

使用iPSC對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行的研究有助于解決早發(fā)性神經(jīng)發(fā)育疾病，但不適用于解決晚發(fā)性神經(jīng)退行性疾病。

干細(xì)胞移植的另一個(gè)挑戰(zhàn)是以安全一致的方式將細(xì)胞輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 內(nèi)的靶位點(diǎn)。

通過靜脈輸注向外周輸送SC可導(dǎo)致組織和器官（如脾臟、肝臟和肺）隔離，從而阻止它們通過血腦屏障 (BBB) 。動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病更有效，但這種療效的提高是以潛在的安全問題為代價(jià)的，例如微血管并發(fā)癥和更高的死亡率。其他試驗(yàn)?zāi)壳罢谔岢鯟T/MRI引導(dǎo)的STC神經(jīng)外科注射，其優(yōu)點(diǎn)是可以精確到達(dá)目標(biāo)結(jié)構(gòu)，并且不良事件（主要是出血）較少。

為了部分克服這些限制，一項(xiàng)創(chuàng)新的I/II期臨床試驗(yàn)使用人類ESC衍生的中腦多巴胺神經(jīng)元治療晚期PD和年齡較大 (>74) 的患者，最近獲得了FDA的批準(zhǔn)（2020年12月；NCT04802733）。目前還沒有結(jié)果。

干細(xì)胞移植的最后一個(gè)考慮因素與其倫理和社會(huì)方面有關(guān)。

2016年，國際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì) (ISSCR) 制定了一項(xiàng)指南，以規(guī)范關(guān)于SCT和再生醫(yī)學(xué)的嚴(yán)格科學(xué)調(diào)查和謹(jǐn)慎的倫理審議。這些指南包含指導(dǎo)基礎(chǔ)和臨床SCT 研究的倫理原則，通過規(guī)范和規(guī)范研究的完整性、患者福利、對(duì)研究參與者的尊重、透明度以及最終的社會(huì)正義。iPSC的發(fā)現(xiàn)有助于避免之前提出的一些問題，但隨著誘導(dǎo)全能細(xì)胞成為現(xiàn)實(shí)，這些指南將繼續(xù)發(fā)揮重要作用。

總結(jié)

總的來說，三十多年來對(duì)干細(xì)胞移植技術(shù)的興趣時(shí)好時(shí)壞，但最近又有了新的重大興趣。從那以后，我們意識(shí)到神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制比以前認(rèn)為的要復(fù)雜得多，并且每個(gè)實(shí)體可能并不代表一個(gè)統(tǒng)一的診斷，而是大體病理學(xué)代表各種獨(dú)特病因的最終產(chǎn)物。

目前正在進(jìn)行大量工作，希望發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物可能更好地幫助識(shí)別這些不同的病因，可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)特定個(gè)體的治愈性治療。如圖1所示，干細(xì)胞移植的成功將涉及選擇合適的干細(xì)胞系來衍生iPSC，創(chuàng)建一種簡(jiǎn)化的、具有成本效益且可擴(kuò)展的方法來生產(chǎn)干細(xì)胞，確保干細(xì)胞通過BBB的安全遞送，數(shù)量充足，到具有突觸連接和生長(zhǎng)的理想位置，移植成功的臨床相關(guān)測(cè)量。最后，適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇和試驗(yàn)中的代表。

盡管對(duì)神經(jīng)退行性疾病機(jī)制的了解仍然有限，但我們相信未來的干細(xì)胞療法可能有助于解決某些特定亞型的神經(jīng)退行性疾病。

上圖：干細(xì)胞移植 (SCT) 可能同時(shí)具有癥狀和疾病緩解作用。該圖還說明了在很大程度上是普遍的對(duì)癥治療與疾病緩解治療之間的主要區(qū)別，后者包括救援和恢復(fù)治療以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，后者必須個(gè)性化，需要生物分型。

下圖：未來的干細(xì)胞療法應(yīng)基于疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物，并通過自體移植給藥，可能直接注射到大腦靶點(diǎn)。這種方法有望實(shí)現(xiàn)細(xì)胞再生，并最終實(shí)現(xiàn)改善患者癥狀的可能的恢復(fù)性疾病緩解作用。

除此之外，干細(xì)胞移植也可用于依賴精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法的疾病緩解治療方案。事實(shí)上，作為多藥、亞型特異性治療方法的一部分，干細(xì)胞移植在治療神經(jīng)退行性疾病方面可能具有更大的前景，但需要大量研究來確定這些治療努力的互補(bǔ)目標(biāo)的可行性、安全性和有效性（圖1）。

參考資料：Marsili, L.; Sharma, J.; Outeiro, T.F.; Colosimo, C. Stem Cell Therapies in Movement Disorders: Lessons from Clinical Trials. Biomedicines 2023, 11, 505. https://doi.org/10.3390/biomedicines11020505

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