肝臟是人體最重要的器官之一，承擔(dān)著代謝、解毒、合成蛋白質(zhì)和生產(chǎn)膽汁等多種功能。肝病，包括肝硬化、肝炎、肝臟腫瘤等，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。傳統(tǒng)的治療方法包括藥物治療、肝移植等，但存在局限性和風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，干細(xì)胞治療作為一種創(chuàng)新的醫(yī)療手段，為肝病患者帶來(lái)了新的治療選擇。

本文旨在綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療肝病患者的研究進(jìn)展，為肝病患者臨床治療提供參考。

肝病的治療方法

目前傳統(tǒng)常規(guī)治療肝病的方法，藥物治療如β受體阻滯劑可以用于預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂，利尿劑幫助控制腹水，抗病毒藥物用于治療病毒性肝炎，但這些藥物往往無(wú)法逆轉(zhuǎn)肝硬化的病理進(jìn)程。并且長(zhǎng)期服用藥物可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)副作用，如低血壓、電解質(zhì)紊亂等。此外，病毒性肝炎患者可能對(duì)抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性。

隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療為肝病患者提供了一種新的治療選擇，具有調(diào)節(jié)免疫、減輕炎癥和促進(jìn)組織修復(fù)的潛力。本文主要盤(pán)點(diǎn)國(guó)內(nèi)各個(gè)醫(yī)院使用干細(xì)胞治療肝病患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細(xì)胞治療肝病的原理和機(jī)制

干細(xì)胞治療肝病是一種再生醫(yī)學(xué)策略，它利用干細(xì)胞的自我更新和多向分化潛能來(lái)修復(fù)或替換受損的肝組織。干細(xì)胞治療肝病的機(jī)制主要包括以下幾點(diǎn)：

• 分化能力：干細(xì)胞能夠分化為具有功能性的肝細(xì)胞，這些新生成的肝細(xì)胞可以替代原有損傷的肝細(xì)胞，從而幫助恢復(fù)肝功能。?
• 免疫調(diào)節(jié)作用：干細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，能夠通過(guò)細(xì)胞間接觸或分泌可溶性因子與肝臟中的免疫細(xì)胞相互作用，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，抑制免疫失調(diào)。
• 抗纖維化：干細(xì)胞能夠通過(guò)高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶等分子直接降解肝內(nèi)過(guò)量沉積的細(xì)胞外基質(zhì)，從而減輕肝纖維化。?
• 分泌營(yíng)養(yǎng)因子：干細(xì)胞能夠分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子以及趨化因子等營(yíng)養(yǎng)因子，這些因子在抑制肝纖維化進(jìn)程中炎癥因子的釋放和減少肝星狀細(xì)胞的增生及膠原蛋白的合成中起重要作用。
• 直接抑制肝星狀細(xì)胞活性：干細(xì)胞可以直接抑制肝星狀細(xì)胞的活性，這是肝纖維化發(fā)展的關(guān)鍵細(xì)胞類(lèi)型。?
• 減輕肝纖維化：干細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，直接降解肝內(nèi)過(guò)量沉積的細(xì)胞外基質(zhì)，減輕肝纖維化。?
• 促進(jìn)內(nèi)源性肝細(xì)胞再生：除了直接分化為肝細(xì)胞外，干細(xì)胞還能夠通過(guò)旁分泌作用促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，提高肝臟的自我修復(fù)能力

近10年我國(guó)開(kāi)展干細(xì)胞治療肝病的醫(yī)院有哪些？

2014年12月23日，中國(guó)四川省成都市成都軍區(qū)總醫(yī)院在期刊《Journal of Cellular and Molecular Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于The multiple functional roles of mesenchymal stem cells in participating in treating liver diseases（間充質(zhì)干細(xì)胞在參與治療肝臟疾病中的多種功能作用）的文章。

研究表明：干細(xì)胞在治療肝病時(shí)，除了向肝細(xì)胞分化外，還可以抑制肝細(xì)胞凋亡，分泌多種生物活性分子，促進(jìn)肝臟再生。

2015年6月9日，深圳市第三人民醫(yī)院在期刊《Scientific Reports》上發(fā)表了一篇關(guān)于Antioxidant treatment enhances human mesenchymal stem cell anti-stress ability and therapeutic efficacy in an acute liver failure model（抗氧化治療增強(qiáng)人類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞在急性肝衰竭模型中的抗應(yīng)激能力和治療效果）的文章。

背景：影響干細(xì)胞治療效果的主要問(wèn)題之一是移植后細(xì)胞存活率低。

方法：通過(guò)使用馬來(lái)酸二乙酯 (DEM) 降低抗氧化劑水平或使用依達(dá)拉奉增加抗氧化劑水平。

結(jié)果：抗氧化和促氧化治療均通過(guò)MAPK-PKC-Nrf2通路顯著影響hUCMSCs的存活、凋亡和活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生。

結(jié)論：用依達(dá)拉奉提高h(yuǎn)UCMSCs中的抗氧化劑水平可顯著影響其肝組織修復(fù)能力。

2016年2月5日，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院聯(lián)合河北大學(xué)附屬醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)肝動(dòng)脈移植治療晚期肝病的文章。

背景：干細(xì)胞移植是晚期肝病比較有前景的治療方法,脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是繼骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后的又一研究熱點(diǎn)。

目的：探討經(jīng)肝動(dòng)脈移植大鼠脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)晚期肝病的影響。

方法：將45只SD大鼠隨機(jī)分為3組,對(duì)照組、模型組和移植組各15只。

結(jié)果和結(jié)論：脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療可以改善肝硬化大鼠的肝臟功能,減輕肝纖維化程度。

2017年4月1日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院在期刊《Hepatology?》上發(fā)表了一篇關(guān)于Allogeneic bone marrow–derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus–related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial（同種異體骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）的文章。

研究表明：外周輸注同種異體骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞是治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的有效、安全且可行的方法。

2018年3月21日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于A pooled analysis of mesenchymal stem cell-based therapy for liver disease（基于間充質(zhì)干細(xì)胞的肝病治療匯總分析）的文章。

背景：對(duì)MSC對(duì)肝病的治療效果及其相關(guān)因素進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析

方法：共從672篇文獻(xiàn)中篩選出39項(xiàng)研究。

結(jié)果：對(duì)23項(xiàng)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析顯示，與常規(guī)治療相比，MSC 療法可顯著改善肝病患者的肝功能。

結(jié)論：干細(xì)胞療法相對(duì)安全，給藥后前6個(gè)月內(nèi)肝功能改善。單次肝動(dòng)脈注射給藥和骨髓來(lái)源的干細(xì)胞改善肝功能效果最佳。

2018年5月10日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院在國(guó)際期刊《Journal of Translational Medicine》發(fā)表了一篇關(guān)于Clinical performance of stem cell therapy in patients with acute-on-chronic liver failure: a systematic review and meta-analysis（干細(xì)胞治療在慢加急性肝衰竭患者中的??臨床表現(xiàn)：系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析）的文章。

背景：干細(xì)胞治療已應(yīng)用于慢加急性肝衰竭（ACLF）的治療。但其臨床療效仍存在爭(zhēng)議。本系統(tǒng)綜述和薈萃分析旨在評(píng)估干細(xì)胞治療在ACLF治療中的臨床療效。

方法：納入了評(píng)估ACLF患者干細(xì)胞療法的隨機(jī)和非隨機(jī)研究。

結(jié)果：干細(xì)胞治療組與對(duì)照組的MELD評(píng)分有顯著差異（p=0.008）。

結(jié)論：干細(xì)胞治療ACLF患者的短期臨床效果令人滿意。MSCs在ACLF干細(xì)胞移植中可能優(yōu)于BM-MNCs。

2019年2月21日，吉林大學(xué)中聯(lián)誼醫(yī)院聯(lián)合吉林醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院在國(guó)際期刊《Tissue Engineering and Regenerative Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于Stem Cell-Based Therapies for Liver Diseases: An Overview and Update（基于干細(xì)胞的肝病治療：概述和最新進(jìn)展）的文章。

背景：干細(xì)胞是未分化的細(xì)胞，可以分化成多種細(xì)胞類(lèi)型?？茖W(xué)家正在探索從干細(xì)胞產(chǎn)生肝細(xì)胞作為治療肝病的替代方法的可能性。

方法：基于干細(xì)胞的肝病治療領(lǐng)域的最新研究以及成功的基于細(xì)胞的肝臟治療的當(dāng)前挑戰(zhàn)和未來(lái)期望。

結(jié)果：已研究了多種細(xì)胞類(lèi)型用于肝再生，例如胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞、肝干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞。體外和體內(nèi)研究表明，干細(xì)胞是肝再生的有希望的細(xì)胞來(lái)源。

結(jié)論：基于干細(xì)胞的治療可能成為終末期肝病患者的一種有前途的治療方法，這可能會(huì)減輕未來(lái)肝移植的需要。

2020年9月25日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇Therapeutic effect and safety of stem cell therapy for chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials（干細(xì)胞治療慢性肝病的治療效果和安全性：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析）的文章。

背景：干細(xì)胞治療正在成為慢性肝病 (CLD) 的新興治療選擇。

方法：共納入24個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

結(jié)果：與傳統(tǒng)治療相比，干細(xì)胞治療與生存率和肝功能（包括終末期肝病模型評(píng)分、總膽紅素和白蛋白水平）的改善相關(guān)，但對(duì)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原活動(dòng)度和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率無(wú)明顯有益影響。

結(jié)論：干細(xì)胞治療是慢性肝病安全有效的治療方法，其中慢加急性肝衰竭患者獲益最大，可提高短期生存率，一次肝動(dòng)脈注射骨髓干細(xì)胞具有較好的治療效果。

2020年10月27日，上海市東方肝膽外科醫(yī)院在國(guó)際期刊《Cell & Bioscience》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cell therapy for liver disease: full of chances and challenges（間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病：充滿機(jī)遇與挑戰(zhàn)）的文章。

臨床試驗(yàn)表明，MSC療法已被視為治療終末期肝病（包括肝硬化、肝功能衰竭和肝移植后并發(fā)癥）的安全且有前景的治療策略。

2021年4月30日，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院聯(lián)合北京大學(xué)第三〇二臨床醫(yī)學(xué)院發(fā)表了一篇干細(xì)胞治療終末期肝病的臨床研究進(jìn)展的文章。

本文就MSCs和BMSCs在治療終末期肝病的臨床研究中的相關(guān)機(jī)制、研究進(jìn)展和存在問(wèn)題進(jìn)行簡(jiǎn)述,以期進(jìn)一步推進(jìn)干細(xì)胞在重癥肝病治療中的應(yīng)用。

2023年5月18日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療終末期肝病的臨床研究進(jìn)展的文章。

研究表明：間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)可分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，并可通過(guò)旁分泌調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善肝纖維化，在治療ESLD領(lǐng)域具有極廣的應(yīng)用前景。

干細(xì)胞治療肝病的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月6日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療肝病臨床研究項(xiàng)目有155項(xiàng)。其中國(guó)內(nèi)發(fā)布的占據(jù)57項(xiàng)。

干細(xì)胞治療肝病的安全性

干細(xì)胞治療肝病是一種新興的治療方法，通過(guò)多項(xiàng)研究顯示，它具有改善肝功能、提高患者生存率的潛力。

根據(jù)中國(guó)科學(xué)院院士王福生的研究，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化是安全且耐受的，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用和治療相關(guān)并發(fā)癥，與常規(guī)治療相比沒(méi)有更高的風(fēng)險(xiǎn)。在長(zhǎng)達(dá)75個(gè)月的隨訪期間，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的總生存率明顯高于對(duì)照組。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析也表明，干細(xì)胞治療肝病是有效且安全的，可以改善肝硬化患者的肝功能，并對(duì)肝硬化并發(fā)癥發(fā)揮保護(hù)作用以及降低肝細(xì)胞癌的發(fā)病率，研究中未表明存在任何嚴(yán)重的副作用。

綜上所述，干細(xì)胞治療肝病在臨床研究中顯示出了積極的結(jié)果，包括改善肝功能和提高生存率，同時(shí)具有較好的安全性。然而，盡管目前的研究結(jié)果令人鼓舞，但仍需要更多的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其長(zhǎng)期療效和安全性。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為肝病患者提供了一種新的治療選擇，有望從根本上改善肝臟損傷和疾病進(jìn)展。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在肝病治療中發(fā)揮更大的作用，幫助患者恢復(fù)肝臟健康，提高生活質(zhì)量。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療肝病的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段，需要完成一系列臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫(kù)的建立、細(xì)胞特性的檢測(cè)等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來(lái)的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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