2022年8月18日，四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合四川省人民醫(yī)院在期刊《中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志 》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體胰島聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病：隨訪3年的臨床研究》的臨床研究成果。

研究結(jié)果表明，隨訪3年，6例患者完全撤除胰島素治療，4例患者胰島素用量較術(shù)前減少60%以上。術(shù)后血糖穩(wěn)定維持在正常水平，C肽均在正常范圍內(nèi)，糖化血紅蛋白基本正常，肝腎功能穩(wěn)定維持正常，無(wú)胰島移植并發(fā)癥發(fā)生。

什么是1型糖尿病？

糖尿病（DM）是當(dāng)今全球范圍內(nèi)對(duì)人類健康構(gòu)成重大威脅的一種慢性疾病，其影響廣泛且深遠(yuǎn)，不僅限于血糖水平的異常升高，還包括對(duì)全身多個(gè)器官系統(tǒng)的微血管造成的損害。

尤其是1型糖尿?。═1DM），這種類型的糖尿病多發(fā)于兒童和青少年時(shí)期，起病通常非常突然，病情進(jìn)展迅速。T1DM是由免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊并破壞了胰腺中負(fù)責(zé)生產(chǎn)胰島素的β細(xì)胞所引起的，導(dǎo)致患者體內(nèi)幾乎完全喪失了胰島素的生產(chǎn)能力。

• 詳情請(qǐng)瀏覽：1型糖尿病的體征和癥狀是什么？及其治療方法

目前，盡管外源性胰島素替代療法能夠有效控制1型糖尿病患者的血糖水平，但它并不能完全阻止糖尿病對(duì)全身多器官微血管的損害，并且患者在治療過(guò)程中仍然面臨酮癥酸中毒、低血糖昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

相比之下，胰島移植作為一種更為直接的方法，自2000年Edmonton方案提出以來(lái)，已被視為可能治愈1型糖尿病（T1DM）的有效途徑之一。據(jù)全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，至今已實(shí)施超過(guò)1500例臨床胰島移植手術(shù)，術(shù)后5年內(nèi)約有超過(guò)一半的受者實(shí)現(xiàn)了無(wú)需依賴外源性胰島素的目標(biāo)。然而，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，胰島移植的遠(yuǎn)期療效并不盡如人意，許多患者最終還是需要重新開(kāi)始胰島素治療。

近年來(lái)的研究表明，干細(xì)胞療法具有為移植后的胰島細(xì)胞提供一個(gè)有利于定植和存活的微環(huán)境的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，四川省人民醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)將胰島移植與自體干細(xì)胞療法相結(jié)合，開(kāi)發(fā)了一種新的治療方法——同種異體胰島聯(lián)合自體干細(xì)胞移植，旨在提高移植胰島細(xì)胞的存活率及功能持久性，這項(xiàng)研究術(shù)后已隨訪3年，現(xiàn)將3年的研究結(jié)果進(jìn)行報(bào)道。

干細(xì)胞治療1型糖尿病長(zhǎng)期效果：6例患者3年內(nèi)實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立

本次研究回顧性收集2017年1月至2019年12月期間我院實(shí)施的同種異體胰島細(xì)胞聯(lián)合（或不聯(lián)合）自體外周血干細(xì)胞移植受者的臨床病理資料。

方法：經(jīng)皮經(jīng)肝門(mén)靜脈穿刺方式移植同種異體胰島細(xì)胞聯(lián)合（或不聯(lián)合）干細(xì)胞，術(shù)后采用改良的Edmonton免疫抑制方案，隨訪3年，分析移植術(shù)后受者的胰島素使用、C肽水平及糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）濃度情況。

結(jié)果

本次研究共納入完成同種異體胰島細(xì)胞移植10例，其中單獨(dú)同種異體胰島細(xì)胞移植（簡(jiǎn)稱單獨(dú)組）受者5例，同種異體胰島細(xì)胞聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植（簡(jiǎn)稱聯(lián)合組）受者5例。（見(jiàn)表1）

01.胰島的分離與純化結(jié)果

所有10例供胰均成功分離出胰島細(xì)胞（見(jiàn)圖1），胰島計(jì)數(shù)42.5×10⁴～55.0×10⁴IEQ、平均 49.7×10⁴
IEQ；胰島純度40.7%～65.0%、平均51.2%；胰島活性為95.0%～97.2%、平均96.6%；刺激指數(shù)為
2.7～5.6、平均4.1。所有胰島細(xì)胞經(jīng)細(xì)菌革蘭染色、細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)及支原體檢測(cè)均為陰性。

02.移植胰島和干細(xì)胞數(shù)量及胰島素使用情況

移植胰島和干細(xì)胞使用情況：10例受者的移植胰島數(shù)量和自體干細(xì)胞移植數(shù)量（見(jiàn)表2）。

• 移植胰島數(shù)量在單獨(dú)組為47.0×10⁴～53.0×10⁴IEQ、（50.60±2.51）×10⁴IEQ，在聯(lián)合組為 42.5×104～55.0×104 IEQ、（48.70±4.76）×10⁴ IEQ。
• 干細(xì)胞移植數(shù)量為5.6×10⁷～12.8×10⁷個(gè)、（9.2±2.6）×10⁷個(gè)。

胰島素使用情況：10例受者術(shù)后在正常飲食下嚴(yán)格控制血糖在7.8mmol/L 以下，其術(shù)前（圖表中以“0”表示）及術(shù)后36個(gè)月內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)所需胰島素用量（見(jiàn)表2和圖2a）。

• 從表2可見(jiàn)，單獨(dú)組和聯(lián)合組受者術(shù)后第12個(gè)月時(shí)分別均有3例撤除胰島素，至術(shù)后第36個(gè)月時(shí)單獨(dú)組和聯(lián)合組受者分別有2例和3例撤除胰島素。
• 從圖2a可見(jiàn)，術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的胰島素用量均較術(shù)前下降，2組的變化趨勢(shì)基本一致，在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)，聯(lián)合組胰島素用量呈現(xiàn)出低于單獨(dú)組的趨勢(shì)。

03.術(shù)后糖代謝情況

術(shù)后C肽水平的變化：術(shù)后3年內(nèi)10例患者的空腹和餐后2h的C肽水平（見(jiàn)表3及圖2b）。

• 術(shù)后36個(gè)月內(nèi)，10例患者的C肽水平均為陽(yáng)性（空腹或餐后2h>0.6μg/L）。空腹及餐后2h的C肽水平在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)均較術(shù)前升高。
• 空腹C肽水平，單獨(dú)組在術(shù)后第24個(gè)月時(shí)達(dá)最高、聯(lián)合組于術(shù)后第12個(gè)月時(shí)達(dá)最高，然后開(kāi)始下降，且單獨(dú)組下降趨勢(shì)更明顯而聯(lián)合組下降趨勢(shì)更平穩(wěn)且逐步上升。
• 餐后2h的C肽水平，2組均于術(shù)后第12個(gè)月時(shí)達(dá)最高，然后開(kāi)始下降，單獨(dú)組下降趨勢(shì)更明顯而聯(lián)合組下降趨勢(shì)更平穩(wěn)且逐步上升。

術(shù)后糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化：術(shù)后36個(gè)月內(nèi)10例受者的HbA1c（見(jiàn)表3及圖2c）。

• 術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)均較術(shù)前下降，至術(shù)后第6個(gè)月后基本維持正常平穩(wěn)水平，2組的變化趨勢(shì)基本一致。

04.糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥情況

1. 24h尿蛋白變化：在24小時(shí)尿蛋白方面，單獨(dú)組中病例2和4的初始定量分別為2.36g和1.2g，在術(shù)后36個(gè)月時(shí)分別降至1.06 g和0.6g。聯(lián)合組中，病例8、9和10的初始24小時(shí)尿蛋白定量為1.88g、1.0g和1.46g；至術(shù)后36個(gè)月時(shí)，這些數(shù)值分別下降至0.5g、小于0.15g和0.82g
2. 眼底病變改善：眼底病變方面，單獨(dú)組的病例1和5從術(shù)前的Ⅱ級(jí)病變?cè)谛g(shù)后36個(gè)月時(shí)好轉(zhuǎn)至Ⅰ級(jí)，而病例2的Ⅳ級(jí)病變未見(jiàn)明顯改善。聯(lián)合組中，病例9由術(shù)前的Ⅰ級(jí)病變恢復(fù)至正常，病例8從Ⅳ級(jí)好轉(zhuǎn)至Ⅲ級(jí)，病例10則從Ⅱ級(jí)改善到Ⅰ級(jí)。
3. 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥：兩組受者在整個(gè)住院及隨訪期間，通過(guò)彩色多普勒超聲檢查均未發(fā)現(xiàn)肝臟或門(mén)靜脈系統(tǒng)的異常，肝腎功能保持正常，且沒(méi)有出現(xiàn)酮癥酸中毒、嚴(yán)重低血糖等癥狀。此外，術(shù)后也未觀察到急性排斥反應(yīng)或感染等移植相關(guān)的并發(fā)癥。

討論

干細(xì)胞在糖尿病領(lǐng)域有臨床應(yīng)用前景，研究證實(shí)胰島與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植對(duì)大鼠T1MD遠(yuǎn)期療效，胰島移植手術(shù)有多種優(yōu)點(diǎn)，自體外周血干細(xì)胞也有諸多優(yōu)勢(shì)。本研究采用同種異體胰島聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植治療T1MD，術(shù)后用改良Edmonton免疫抑制劑方案，結(jié)果顯示聯(lián)合組的C肽水平在術(shù)后12個(gè)月達(dá)到峰值，單獨(dú)組在24個(gè)月才達(dá)到，且36個(gè)月時(shí)聯(lián)合組C肽水平下降不明顯，單獨(dú)組呈下降趨勢(shì)；術(shù)后12個(gè)月兩組均有3例患者撤除胰島素，36個(gè)月時(shí)聯(lián)合組撤除胰島素病例多于單獨(dú)組，且聯(lián)合干細(xì)胞移植未增加免疫排斥反應(yīng)和不良反應(yīng)。

聯(lián)合干細(xì)胞移植效果良好可能是因?yàn)椋?/p>

• ①干細(xì)胞增強(qiáng)胰島β細(xì)胞胰島素分泌功能，通過(guò)轉(zhuǎn)移線粒體保證能量代謝、分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分影響胰島生存和功能；
• ②促進(jìn)胰島移植物再血管化，分泌細(xì)胞因子通過(guò)Wnt信號(hào)通路加快血運(yùn)重建；
• ③具有較強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用，免疫原性低，可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞亞群來(lái)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答水平；
• ④調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，雖機(jī)制尚不明確，但可能通過(guò)分泌相關(guān)因子減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

結(jié)論

總之，胰島移植及干細(xì)胞移植是近年來(lái)糖尿病領(lǐng)域較有研究前景的治療方式。本次發(fā)布的臨床研究報(bào)告展示了我國(guó)科學(xué)家們?cè)诠タ?型糖尿病難題上取得的重要成就，同時(shí)也為全球范圍內(nèi)該病的治療帶來(lái)了新的希望。我們期待著后續(xù)研究能夠帶來(lái)更加確切的數(shù)據(jù)支持，從而推動(dòng)這一前沿技術(shù)早日應(yīng)用于臨床實(shí)踐之中。

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參考資料：

姚豫桐,賴春友,馮天航,等.同種異體胰島聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病：隨訪3年的臨床研究[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2022,29(09):1189-1194.

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